Síndrome de DiGeorge (SD22q11.2): Perspectiva Genética, Endocrinológica, Inmunológica y Clínica

Síndrome de DiGeorge (SD22q11.2): Perspectiva Genética, Endocrinológica, Inmunológica y Clínica

Dr. Ramón Reyes, MD

Resumen

El síndrome de DiGeorge, o síndrome de deleción 22q11.2, es una condición genética causada por la deleción de un segmento del cromosoma 22q11.2, con una incidencia de 1 en 3,000-6,000 nacidos vivos. Descrito en 1968 por Angelo DiGeorge, se caracteriza por anomalías congénitas derivadas de defectos en las bolsas faríngeas, incluyendo cardiopatías, hipoparatiroidismo, inmunodeficiencia por hipoplasia tímica, malformaciones craneofaciales y trastornos neuropsiquiátricos. Este artículo ofrece una revisión integral de su base genética, manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo multidisciplinario, destacando la importancia de un enfoque personalizado para mejorar el pronóstico.

1. Base Genética

1.1 Etiología Molecular

El síndrome resulta de una deleción hemicigótica de ~3 Mb en la región 22q11.2, afectando ~40-50 genes. Entre los más relevantes:  

TBX1: Determinante en el desarrollo del corazón, timo y paratiroides; su haploinsuficiencia explica las anomalías cardinales.  

CRKL, COMT, DGCR8, HIRA, PRODH: Implicados en neurodesarrollo, función inmunológica y metabolismo.

La deleción ocurre por recombinación homóloga no alélica (NAHR) entre secuencias repetitivas de baja copia (LCRs). Es de novo en 90-95 % de los casos; el resto se hereda de forma autosómica dominante.

1.2 Diagnóstico Genético  

FISH (hibridación in situ fluorescente): Detecta deleciones en 22q11.2; ampliamente usado, pero limitado en resolución.  

MLPA: Cuantifica deleciones/duplicaciones; sensible y costo-efectiva.  

Array-CGH: Identifica deleciones atípicas con alta precisión; estándar actual.  

Secuenciación genómica: Útil en casos complejos o con fenotipos atípicos.

2. Embriología y Fisiopatología

La deleción 22q11.2 afecta el desarrollo de las tercera y cuarta bolsas faríngeas (semanas 5-6 de gestación), que forman:  

Tercera bolsa: Timo y paratiroides inferiores.  

Cuarta bolsa: Paratiroides superiores y estructuras cardiovasculares.

Los defectos en la migración de células de la cresta neural, reguladas por TBX1, provocan:  

Hipoplasia/aplasia tímica → inmunodeficiencia variable.  

Hipoparatiroidismo → hipocalcemia neonatal.  

Cardiopatías conotruncales → malformaciones aórtico-pulmonares.

3. Manifestaciones Clínicas

3.1 Inmunológicas (75-80 % de casos)  

Hipoplasia tímica: Reduce linfocitos T (CD3+), causando inmunodeficiencia variable:  

Leve: Linfopenia compensada; infecciones recurrentes manejables.  

Severa: Inmunodeficiencia combinada tipo SCID (rara).

Complicaciones: Infecciones virales/fúngicas, enfermedades autoinmunes (púrpura trombocitopénica, tiroiditis) y atopias.

3.2 Endocrinológicas  

Hipoparatiroidismo congénito: Hipocalcemia neonatal (tetania, convulsiones), hipofosfatemia y PTH baja.  

Anomalías tiroideas: Hipotiroidismo en casos seleccionados.  

Retraso del crecimiento o puberal en fenotipos severos.

3.3 Cardiovasculares (70-75 %)  

Malformaciones conotruncales:  

Tetralogía de Fallot (~20 %).  

Tronco arterioso común.  

Interrupción del arco aórtico tipo B.  

Comunicación interventricular perimembranosa.

Anomalías del cayado aórtico o arterias subclavias.

3.4 Craneofaciales y Palatinas  

Fisura palatina (10-20 %), úvula bífida o paladar submucoso.  

Dismorfismo: Micrognatia, orejas de implantación baja, hipotonía facial.  

Dificultades de deglución y voz nasal.

3.5 Neurológicas y Psiquiátricas  

Retraso del desarrollo (60 %); discapacidad intelectual leve-moderada (40 %).  

Trastornos del espectro autista (TEA) y TDAH.  

Riesgo elevado de psicosis en adultos (esquizofrenia ~25 veces más frecuente).

3.6 Renales y Gastrointestinales  

Agenesia renal, hidronefrosis o duplicación ureteral (~30 %).  

Disfagia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento por hipotonía.

4. Diagnóstico

4.1 Sospecha Clínica

Basada en la tríada clásica:  

Cardiopatía congénita.  

Hipocalcemia neonatal.  

Dismorfismo facial o inmunodeficiencia.

Se refuerza con historia familiar o malformaciones asociadas.

4.2 Confirmación Molecular  

FISH/MLPA/array-CGH: Confirman deleción 22q11.2; array-CGH es preferido por su resolución.  

Diagnóstico prenatal: Ecografía fetal (anomalías cardíacas/palatinas) + amniocentesis o biopsia corial para análisis genético.  

Secuenciación: En casos con fenotipos atípicos o deleciones pequeñas.

5. Manejo Multidisciplinario

El tratamiento es individualizado, coordinado por un equipo de especialistas:  

5.1 Endocrinología  

Suplementos de calcio y calcitriol para hipocalcemia.  

Monitoreo seriado de PTH, calcio y fósforo.  

Tratamiento de hipotiroidismo si presente.

5.2 Inmunología  

Evaluación de linfocitos T (CD3/CD4/CD8) e inmunoglobulinas.  

Profilaxis antibiótica en inmunodeficiencia severa.  

Vacunas: Evitar virus vivos atenuados en casos graves.

5.3 Cardiología  

Ecocardiograma inicial y seguimiento seriado.  

Cirugía correctiva para malformaciones severas (p. ej., tetralogía de Fallot).

5.4 Neurología/Psiquiatría  

Intervención temprana para retrasos del desarrollo.  

Terapias conductuales para TEA/TDAH; psicofármacos para psicosis.

5.5 Otorrinolaringología/Cirugía  

Corrección de fisura palatina; terapia de deglución y foniatría.  

Evaluación auditiva por riesgo de hipoacusia.

5.6 Nefrología/Gastroenterología  

Ecografía renal inicial; manejo de reflujo o estreñimiento.

6. Pronóstico y Seguimiento

El pronóstico varía según la gravedad de las cardiopatías, inmunodeficiencia y acceso a atención multidisciplinaria. Con manejo adecuado, muchos pacientes alcanzan una vida funcional. El seguimiento de por vida es esencial para:  

Complicaciones tardías (autoinmunidad, psicosis).  

Monitoreo endocrino y cardiovascular.  

Apoyo psicosocial y educativo.

7. Conclusión

El síndrome de DiGeorge (22q11.2) es una condición genética multisistémica que requiere un diagnóstico precoz y un manejo integral para optimizar la calidad de vida. Los avances en genética molecular, como array-CGH y secuenciación, han mejorado la detección, mientras que la medicina de precisión promete terapias dirigidas. La colaboración entre genetistas, inmunólogos, cardiólogos, endocrinólogos y psiquiatras es crucial para abordar su complejidad, subrayando la importancia de la atención personalizada en enfermedades genómicas raras.