Pez globo - Tetrodotoxina Revisado por la Dra. Clara Crespillo . Hospital La Paz-Carlos III
Pez globo - Tetrodotoxina
El fugu, nombre con el que es conocido el pez globo en Japón, ha sido consumido durante siglos y es actualmente considerado una delicia culinaria en muchas zonas del mundo. La presencia en algunos de estos peces de una toxina potencialmente mortal para el ser humano (tetrodotoxina), ha hecho que su consumo sea controlado de manera más estricta y su manipulación limitada a cocineros específicamente formados.
A pesar de ello continúa habiendo casos de intoxicación secundaria a su consumo, que en los últimos años no se limitan exclusivamente a Asia o el océano Índico, sino que se extienden, aunque siempre a modo de casos aislados, a todos los continentes.
Por otro lado, dado el amplio conocimiento actual de la toxina, en las últimas décadas, se ha comenzado a estudiar su aplicación como terapia para el dolor crónico en el ser humano.
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🧬 Tetrodotoxina (TTX): Neurotoxina Marina y Abordaje Clínico Integral en 2025
DrRamonReyesMD
1. Introducción
La tetrodotoxina (TTX) es una de las neurotoxinas naturales más potentes conocidas, clasificada entre los agentes bloqueadores de canales iónicos con mayor afinidad y especificidad por canales de sodio dependientes de voltaje (Nav). Su potencial letal y la ausencia de un antídoto eficaz la convierten en un problema de salud pública en regiones costeras de Asia y el Pacífico. A su vez, sus propiedades farmacodinámicas están siendo exploradas para fines terapéuticos, especialmente en el tratamiento del dolor neuropático y ciertas arritmias.
Este artículo presenta una revisión científica completa y actualizada al 2025, abordando la biogénesis, estructura, fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico diferencial, tratamiento de soporte, avances terapéuticos y medidas preventivas.
2. Origen y Composición Química
2.1. Fuentes biológicas de TTX
La TTX no es sintetizada por los animales marinos per se, sino por bacterias simbióticas (principalmente Vibrio, Pseudomonas, Shewanella) que colonizan a diversas especies marinas y anfibias. Entre los organismos vectores más comunes se encuentran:
- Pez globo (Tetraodontidae) – principal causa de intoxicación humana.
- Pulpos de anillos azules (Hapalochlaena spp.) – altamente venenosos, incluso sin ingestión.
- Moluscos, cangrejos, estrellas de mar, tritones y ranas del género Atelopus.
2.2. Estructura química
- Fórmula molecular: C₁₁H₁₇N₃O₈
- Peso molecular: 319.27 Da
- Naturaleza química: Guanidinio policíclico altamente polar
- Solubilidad: Hidrosoluble, termoestable, no destruido por cocción o congelación
3. Mecanismo de Acción Molecular
La TTX se une con alta afinidad al pore site extracelular de los canales Nav (sitio 1), bloqueando el flujo de iones Na⁺, lo que impide la generación y propagación del potencial de acción:
- Inhibe canales Nav1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.6, 1.7 → bloqueo neuromuscular y parálisis flácida.
- Menor afinidad por Nav1.5 (cardíaco) y Nav1.8/1.9 (nociceptores periféricos).
- No atraviesa la barrera hematoencefálica fácilmente.
La dosis letal media (LD₅₀) en humanos se estima entre 1–2 mg por vía oral. Se calcula que un solo pez globo mal preparado puede contener hasta 200 veces esa dosis.
4. Cuadro Clínico y Fisiopatología
4.1. Fases clínicas de la intoxicación
| Fase | Tiempo de aparición | Síntomas cardinales |
|---|---|---|
| Inicial | 10 min – 4 h | Parestesias peribucales, náuseas, vómitos, sialorrea, cefalea |
| Progresiva | 1 – 12 h | Debilidad simétrica ascendente, ataxia, disfonía, disartria, disnea |
| Crítica | 6 – 24 h | Parálisis flácida, apnea, coma, bradicardia, hipotensión, arritmias |
| Resolutiva | >24 h (si sobrevive) | Recuperación neurológica completa entre 3–7 días |
4.2. Hallazgos adicionales
- Conciencia habitualmente preservada hasta fases tardías.
- Puede haber fasciculaciones, convulsiones o midriasis no reactiva.
- Insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte.
5. Diagnóstico Clínico y Confirmatorio
5.1. Diagnóstico clínico
- Anamnesis: ingesta de mariscos o pez globo (fugu), pulpos exóticos.
- Neurología: parálisis simétrica, disociación sensorio-motora, pupilas fijas.
5.2. Confirmación toxicológica (laboratorios especializados)
| Técnica | Muestra | Ventajas |
|---|---|---|
| HPLC-MS/MS | Suero, orina | Gold standard; alta sensibilidad |
| ELISA anti-TTX | Orina | Útil para tamizaje rápido |
| Bioensayo en ratón | Alimento sospechoso | Estándar en control sanitario |
6. Tratamiento Clínico en 2025
6.1. Abordaje inicial
-
Descontaminación:
- Carbón activado: 1 g/kg (máx 50 g), repetible cada 4 horas.
- Lavado gástrico: solo si <1 hora post-ingesta y sin compromiso respiratorio.
-
Soporte respiratorio precoz:
- Intubación orotraqueal anticipada si hay disnea, disartria o hipoventilación incipiente.
-
Soporte cardiovascular:
- Líquidos IV isotónicos.
- Vasopresores (norepinefrina) si hipotensión refractaria.
- Atropina para bradicardia sintomática.
6.2. Terapias experimentales y fármacos adyuvantes
| Fármaco/Intervención | Razonamiento | Estado actual |
|---|---|---|
| Neostigmina | Aumenta acetilcolina en placa motora | Uso compasivo; evidencia limitada |
| Anticuerpos monoclonales anti-TTX | Neutralización directa en modelos murinos | Fase preclínica en 2025 |
| Hemoperfusión con resinas | Para intoxicaciones masivas | En estudio; sin aprobación general |
7. Prevención y Regulación Sanitaria
- Japón: sólo chefs con licencia nacional pueden preparar fugu.
- UE y EE.UU.: importación y venta de fugu prohibidas o reguladas.
- Asia–Pacífico: brotes reportados por consumo de moluscos contaminados.
- FAO y OMS: recomiendan control estricto en cadenas de frío y trazabilidad.
8. Aplicaciones Farmacológicas Potenciales
- Dolor neuropático refractario: inhibición selectiva de Nav1.7 sin efecto SNC.
- Adyuvante oncológico: en combinación con quimioterapia para dolor avanzado.
- Antiarrítmico experimental: por bloqueo parcial de Nav1.5 en taquiarritmias.
Actualmente hay ensayos clínicos fase II/III en EE.UU., Canadá y China (2024–2026) para microdosis subcutáneas de TTX purificada.
9. Conclusiones
La tetrodotoxina representa un modelo paradigmático de toxina natural con doble rostro: arma biológica mortal y posible fármaco del futuro. En 2025, su tratamiento continúa siendo sintomático, con enfoque en soporte respiratorio y hemodinámico. La vigilancia toxicológica, la regulación alimentaria y el desarrollo de antídotos experimentales constituyen los pilares actuales y futuros para reducir su impacto sanitario.
📚 Referencias seleccionadas (2023–2025)
- Clinical Toxicology Journal (2024).
- Marine Drugs Review (2023).
- CDC: Tetrodotoxin in Seafood – Guidelines (2025).
- Japanese Ministry of Health, fugu safety protocols.
- WHO/FAO Codex Alimentarius – TTX advisory report (2025).
- EMS Solutions International Blog: https://emssolutionsint.blogspot.com
Pez globo - Tetrodotoxina Revisado por la Dra. Clara Crespillo . Hospital La Paz-Carlos III
El Riesgo de comer Pez globo:
• La tetrodotoxina no es exclusiva del pez globo, como se creía hace años, y tampoco es producida por el propio pez, habiéndose descubierto que su fuente es exógena, contaminándose a través de bacterias endosimbiontes productoras de toxina y de la cadena trófica.
• Situaciones como el cambio climático y las intervenciones en los mares para mejorar las vías comerciales, así como la globalización, han favorecido que en los últimos años, los casos de intoxicación por TTX, se hayan descrito, aunque de manera aislada, a lo largo de todo el mundo.
• Actualmente los casos de intoxicación se relacionan principalmente con consumos no controlados y adquisición del pescado fuera de las vías comerciales legales, dado que tanto su consumo como su preparación está controlado y regularizado en todo el mundo.
• La toxina es indetectable por el ser humano y produce síntomas que pueden ir de leves hasta tan graves que produzcan la muerte en pocos minutos. La única manera de evitarlo es no consumiendo este tipo de peces o hacerlo únicamente en lugares especialmente preparados para ello.
• No existe tratamiento en la actualidad, las medidas a tomar son acudir rápidamente a un centro hospitalario, con el inicio de los primeros síntomas.
• Dado el amplio conocimiento que se tiene de la toxina, se están llevando a cabo estudios en los que se aplica su efecto para el tratamiento del dolor crónico con resultados prometedores, aunque no concluyentes.
Pez globo - Tetrodotoxina Revisado por la Dra. Clara Crespillo . Hospital La Paz-Carlos III
Pez Globo (Tetrodotoxina)
En julio de 1894 Yoshizumi Tahara, presentó a la Sociedad de Farmacéuticos de Japón, un veneno aislado en los ovarios de un pez globo (1). Más adelante, en 1909 se confirma la presencia de esta sustancia en la mayor parte del organismo del pez, especialmente en el hígado, pero también en piel e intestinos. En los años sesenta se define su estructura química (Figura 1) y es llamada Tetrodotoxina(TTX), nombre derivado de la familia taxonómica de peces marinos a los que pertenece el pez globo, Tetraodontidae (2).
Inicialmente se atribuía la presencia de la TTX exclusivamente al pez globo. Sin embargo, desde su hallazgo casual en 1964 en un anfibio (tritón de California) en Estados Unidos (3), la toxina ha sido aislada en otras especies tanto terrestres, como marinas, desde sapos, pulpos, estrellas de mar, cangrejos, hasta algunos tipos de pez volador (4).
El origen de la TTX es aún desconocido. Inicialmente existía la hipótesis de que fuera fruto del propio metabolismo del pez (por tanto, endógeno), sin embargo en los últimos años se han descubierto varios hallazgos que apuntan más hacia un origen exógeno:
• Mediante experimentos en los cuales se ha expuesto al pez globo a distintas dietas con contenidos altos o nulos de TTX, se ha descubierto que la adquisición inicial del pez podría ser mediante la ingestión de bacterias, y que posteriormente se aumentaría la cantidad de toxina a través de la cadena trófica. Los peces son más tóxicos cuanta más cantidad de TTX encuentran en su dieta y su toxicidad desaparece cuando son criados con dietas libres de la misma (6,7). Además la cantidad de toxina del pez puede variar en función de la especie y la estación del año (8).
Japón es el país con mayor cultura de consumo de pez globo y por tanto el que más casos de intoxicación ha presentado a lo largo de la historia. Se han descrito en torno a 646 casos de intoxicación por TTX en el país del 1974 al 1983, 179 de los cuales fallecieron. Se estima una afectación anual de 30 a 100 personas y en función de las series consultadas, la mortalidad varía del 7% al 50% (4,13).
Dado que su consumo forma parte de la cultura tradicional japonesa, se han desarrollado leyes para controlar y regular tanto su pesca como su consumo. Actualmente la mayoría de las intoxicaciones se producen por preparaciones y consumo casero o por la adquisición del pez en áreas no comerciales. Su manipulación para el consumo está tan controlada en Japón, que solo puede llevarse a cabo por cocineros autorizados que retiran cuidadosamente las vísceras del pez (con mayor contenido de toxina) y cortan las partes menos afectadas en porciones muy finas para reducir así la cantidad de toxina que pudiera ser ingerida por el comensal (4).
Sin embargo su presencia se ha extendido en las últimas décadas al Pacífico y Mediterráneo, posiblemente debido al calentamiento global de las aguas además del paso de especies contaminadas con TTX desde el Mar Rojo a través del canal de Suez hasta el Mediterráneo (9). Estas situaciones han dado lugar a casos de intoxicación en el este del Mediterráneo y sur de España (10,11). En las últimas tres décadas ha habido más de 400 casos de intoxicación por TTX descritos fuera de Japón, distribuidos por todo el mundo: Asia (China, Taiwan, Bangladesh), África (Madagascar), América (Hawaii, Estados Unidos, Brasil), Europa (España, Grecia), y Oceanía (Australia, Nueva Zelanda) (8).
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| Pez globo - Tetrodotoxina |
La tetrodotoxina es una de las neurotoxinas más potentes de todas las descritas, siendo unas 1200 veces más tóxica para los humanos que el cianuro (8). Se trata de una toxina estable al agua, a la cocción y a cualquier otro proceso de preparación de alimentos.
Actúa bloqueando los canales de sodio a nivel de la membrana celular y por tanto, reduciendo la excitabilidad celular, afectando principalmente al miocito cardiaco, el músculo esquelético, y el sistema nervioso central y periférico (12).
La gravedad del cuadro, en función de la clínica presentada, fue establecida por Fukuda y Tani en 1941 (13):
• Grado 1: Afectación neuromuscular (Parestesias periorales, cefalea, diaforesis, miosis) y síntomas gastrointestinales moderados (Náuseas, vómitos, hipersalivación, diarrea, dolor abdominal, hipermotilidad intestinal y en algunos casos hematemesis).
• Grado 2: Parestesias con afectación al tronco y las extremidades, ataxia, falta de coordinación, parálisis motora temprana.
• Grado 3: Aumento de la sintomatología neuromuscular (disartria, disfagia, letargia, descoordinación, parálisis facial, fasciculaciones musculares), síntomas cardiovasculares/pulmonares (hipo o hipertensión, arritmias cardiacas, disnea), síntomas dermatológicos (dermatitis exfoliativa, petequias).
• Grado 4: pérdida de la consciencia, parada respiratoria, parada cardiaca, hipotensión severa, shock.
El límite establecido en Japón como apto para el consumo humano es de 2 mg eq TTX/Kg. Tras la ingesta del alimento que contiene la cantidad suficiente de toxina, los síntomas aparecerán entre los 30 minutos y las 6 horas posteriores y en la mayor parte de los casos, éstos disminuyen o desaparecen a las 24 horas de la ingesta, aunque pueden pasar varios días hasta que la recuperación sea completa.
La muerte se produce en los casos más graves por parada respiratoria o cardíaca y puede aparecer en los casos de mayor ingesta de toxina, a los pocos minutos (5).
Está basado en la sospecha clínica y la historia de consumo reciente de pez globo. Existen métodos para la confirmación diagnóstica mediante la detección de la TTX bien en el pez, bien en la orina o el suero del paciente mediante HPLC (High Performance Liquid Chromatography), siendo la orina de las primeras 24 horas, el método más sensible para la detección de la toxina (14).
No existe antídoto y las principales medidas a seguir en la actualidad son, el lavado gástrico y el uso de carbón activado en caso de que el paciente llegue en los primeros 30 minutos tras la ingesta del pescado, y las medidas de soporte vital en casos avanzados y graves. Sin embargo se están desarrollando múltiples estudios en busca de una terapia válida, una vez los síntomas están establecidos.
Desde hace años se ha utilizado el tratamiento con anticolinesterasas como la neostigmina o el edrofonio, con resultados controvertidos, no existiendo en la actualidad la evidencia suficiente para aconsejar su uso en estos casos (15). Así mismo, se han desarrollado anticuerpos monocolonales anti-TTX, actualmente en estudio en ratones, a los cuales se administra vía intravenosa, de 10 a 15 minutos tras la exposición oral de la TTX, habiéndose demostrado que previene la muerte del animal artificialmente expuesto a la toxina, en todos los casos, aunque de momento no se han realizado estudios en humanos (16). Otros grupos de trabajo, han sintetizado una vacuna experimental contra la TTX, que ha conseguido la ausencia de síntomas tras la inyección intraperitoneal de la toxina en ratones con un efecto de duración de un año (17).
Dado que la toxina es incolora, resistente al lavado y la cocción, la única manera prevenir al intoxicación es evitar el consumo de aquellas especies de animales en las que la toxina ha sido aislada hasta el momento.
Teniendo en cuenta que se trata de una toxina con una potente capacidad de bloquear los canales de sodio, se han realizado múltiples experimentos gracias a los cuales se han podido clasificar las células en función de su respuesta a la TTX como: TTX sensibles o resistentes.
Se ha observado en algunos pacientes con dolor crónico, una alteración de la expresión en los canales de sodio celulares en el sistema nervioso, que han resultado ser sensibles a la TTX. Así la toxina ha sido utilizada en varios ensayos clínicos a dosis muy bajas en inyecciones intramusculares o subcutáneas, como un potente agente terapéutico para el dolor.
En la figura 2 se muestra el esquema del mecanismo de acción de la TTX en las neuronas sensoriales durante el proceso de dolor neuropático. La TTX, bloqueando los canales de sodio de estas neuronas, evitaría su activación ectópica, disminuyendo así, la excitación y la cantidad de neurotransmisores que enviaría a la neurona siguiente y con ello, disminuyendo la señal del dolor.
Se ha demostrado que carece de efecto en dolor agudo, sin embargo existen resultados prometedores en el tratamiento del dolor crónico de características inflamatorias. Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos con pacientes oncológicos, obteniendo buenos resultados de tolerancia y efecto (ausencia estable del dolor), aunque éste únicamente funcionó en el 50%, sin haberse encontrado el motivo (18).
Fuente:
http://fundacionio.org/viajar/enfermedades/tetradotoxina%20pez%20globo.html?_mrMailingList=26&_mrSubscriber=6006
Bibliografía y documentación
posted by Dr. Ramon Reyes, MD ∞
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