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| HEPATITIS C. Infografia by MSP |
#MSPHepatología | La hepatitis es la responsable de altos niveles de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Se cree que la hepatitis B y C son las responsables de 57% de los casos de cirrosis y el 78% de los casos de cáncer primario de hígado.
En el marco del día mundial contra la hepatitis se busca unir esfuerzos y establecer estrategias para combatir este virus a nivel mundial.
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Hepatitis C: Avances en la Comprensión Virológica y Terapéutica de una Enfermedad Hepática Globalmente Devastadora
Dr. Ramón Reyes, MD | Revista Medicina y Salud Pública | www.revistamsp.com
Resumen
La hepatitis C (VHC) constituye una de las principales causas de morbilidad y mortalidad hepática a nivel global, asociada a un progresivo deterioro hepático que puede derivar en cirrosis, carcinoma hepatocelular (CHC) o la necesidad de trasplante hepático. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente 71 millones de personas viven con infección crónica por VHC, y la enfermedad contribuye al 57% de los casos de cirrosis y al 78% de los CHC primarios. Este artículo revisa los mecanismos virológicos del virus de la hepatitis C, las dianas terapéuticas actuales, los avances en antivirales de acción directa (AADs), y las estrategias de manejo clínico, con énfasis en el diagnóstico precoz y la gestión de complicaciones.
I. Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) representa un desafío de salud pública debido a su alta prevalencia, su curso frecuentemente silente y su potencial para progresar a enfermedades hepáticas terminales. Identificado en 1989, el VHC es responsable de aproximadamente 400,000 muertes anuales, principalmente por cirrosis y CHC. La OMS ha establecido como meta la eliminación del VHC como problema de salud pública para 2030, lo que requiere un aumento en el diagnóstico, acceso a tratamientos y estrategias de prevención. Este artículo proporciona una actualización sobre los avances virológicos y terapéuticos que han transformado el manejo de esta enfermedad.
II. Características Virológicas y Ciclo Replicativo del Virus de la Hepatitis C
El VHC es un virus ARN de cadena positiva con envoltura, perteneciente al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. Su genoma, de aproximadamente 9.6 kb, codifica una única poliproteína que es procesada en 10 proteínas maduras, tanto estructurales (core, E1, E2) como no estructurales (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). La diversidad genética del VHC, con 7 genotipos principales y más de 50 subtipos, plantea desafíos en el diseño de terapias universales.
Fases del Ciclo Replicativo
Entrada en el Hepatocito
La entrada del VHC ocurre mediante endocitosis mediada por clatrina, utilizando múltiples receptores celulares: CD81, receptor de clase B tipo 1 (SR-B1), claudina-1 (CLDN1), ocludina (OCLN), y moléculas coadyuvantes como los receptores del LDL y la transferrina. Las glicoproteínas de envoltura E1 y E2 interactúan con estos receptores para facilitar la fusión con la membrana endosómica.
Liberación y Traducción del ARN Viral
Una vez en el citoplasma, el ARN genómico es liberado y actúa como ARN mensajero. La traducción ocurre en el retículo endoplasmático rugoso (RER), mediada por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). Esto genera una poliproteína de aproximadamente 3,000 aminoácidos.
Procesamiento de Proteínas Virales
La poliproteína es escindida por proteasas virales (NS2 y NS3/4A) y celulares (peptidasas de señal), produciendo proteínas maduras. Las proteínas estructurales (core, E1, E2) forman la partícula viral, mientras que las no estructurales (NS3 a NS5B) son esenciales para la replicación y ensamblaje.
Replicación Genómica
La replicación ocurre en un complejo membranoso (replicosoma) inducido por NS4B en el RER. La ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B) sintetiza un ARN intermedio de cadena negativa, que sirve como molde para producir múltiples copias del ARN genómico de cadena positiva.
Ensamblaje y Liberación
El ensamblaje ocurre en asociación con lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el RER, seguido de la maduración en el aparato de Golgi. Los viriones son liberados mediante exocitosis, un proceso que involucra la vía secretora y las lipoproteínas del hospedero, lo que confiere al VHC una baja densidad y dificulta su detección inmunológica.
III. Dianas Terapéuticas y Avances en Antivirales de Acción Directa (AADs)
Los antivirales de acción directa (AADs) han revolucionado el tratamiento del VHC al dirigirse específicamente a proteínas no estructurales esenciales para el ciclo replicativo. Su alta eficacia y buen perfil de seguridad han reemplazado a terapias basadas en interferón pegilado y ribavirina.
1. Inhibidores de la Proteasa NS3/4A
Estos agentes bloquean la actividad proteolítica de NS3/4A, esencial para el clivaje de la poliproteína viral y la evasión inmune. Ejemplos incluyen:
Grazoprevir: Alta potencia contra genotipos 1 y 4.
Voxilaprevir: Eficaz en pacientes con resistencia previa.
Sufijo: -previr.
2. Inhibidores de la ARN Polimerasa NS5B
Inhiben la síntesis de ARN viral, deteniendo la replicación. Se dividen en:
Inhibidores nucleosídicos: Como sofosbuvir, actúan como análogos de nucleótidos que terminan la cadena de replicación.
Inhibidores no nucleosídicos: Como dasabuvir, se unen a sitios alostéricos de NS5B, interfiriendo con su función.
Sufijo: -buvir.
3. Inhibidores de NS5A
NS5A es una proteína multifuncional involucrada en la replicación y ensamblaje viral. Los inhibidores de NS5A (ej., ledipasvir, velpatasvir) bloquean su interacción con el replicosoma y la formación de nuevos viriones.
Sufijo: -asvir.
Consideraciones sobre Resistencia
Aunque los AADs tienen una alta barrera genética a la resistencia, mutaciones asociadas (RAMs) en NS3, NS5A o NS5B pueden reducir la eficacia, especialmente en genotipos 3 y en pacientes con tratamientos previos fallidos. Las pruebas de resistencia previas al tratamiento son recomendadas en casos seleccionados por guías como las de la EASL (2020).
IV. Esquemas de Tratamiento con AADs
Los regímenes actuales combinan dos o más AADs para maximizar la eficacia y minimizar la resistencia, logrando tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) superiores al 95%, incluso en pacientes con cirrosis compensada o genotipos difíciles.
1. Inicio Terapéutico
La elección del esquema depende del genotipo viral, la presencia de cirrosis, tratamientos previos y comorbilidades. Ejemplos según guías AASLD-IDSA (2023) y EASL (2020):
Genotipo 1: Sofosbuvir/ledipasvir o sofosbuvir/velpatasvir por 12 semanas.
Genotipo 3 con cirrosis: Sofosbuvir/velpatasvir ± ribavirina por 12 semanas.
Pacientes con fallo previo: Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir por 12 semanas.
2. Control Postratamiento
La respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12) se define como ARN viral indetectable 12 semanas tras finalizar el tratamiento y se considera curación. La RVS24 se evalúa en casos seleccionados para confirmar estabilidad.
3. Manejo de Recidiva
La recidiva ocurre en <5% de los casos y suele estar asociada a RAMs o adherencia subóptima. En estos pacientes, se recomienda:
Análisis de resistencia mediante secuenciación de próxima generación.
Retratar con esquemas de triple terapia (ej., sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) durante 12-24 semanas.
Poblaciones Especiales
Coinfección VIH-VHC: Ajustar interacciones medicamentosas con antirretrovirales (evitar inhibidores de proteasa con ciertos AADs).
Insuficiencia renal grave: Sofosbuvir requiere ajustes (no recomendado si eGFR <30 mL/min sin diálisis).
Cirrosis descompensada: Priorizar esquemas sin interferón y considerar derivación a trasplante hepático.
V. Estado Hepático y Progresión de la Fibrosis
La evolución de la hepatitis C crónica depende de la progresión de la fibrosis hepática, que puede tardar 20-30 años en alcanzar estadios avanzados. Factores como la coinfección por VIH o VHB, el consumo excesivo de alcohol, el síndrome metabólico y el sexo masculino aceleran esta progresión.
Estadios Clínicos y Manejo
Fibrosis Ausente o Leve (F0-F2)
Caracterizada por inflamación mínima. El tratamiento con AADs puede revertir el daño hepático. Recomendaciones incluyen dieta equilibrada, abstinencia alcohólica y control de factores metabólicos (ej., obesidad, diabetes).
Fibrosis Moderada a Avanzada (F3)
Riesgo significativo de progresión a cirrosis. Se recomienda vigilancia semestral mediante elastografía (FibroScan) y marcadores serológicos (APRI, FIB-4) para detectar progresión o CHC.
Cirrosis Compensada (F4)
Iniciar tratamiento antiviral de inmediato para prevenir descompensación. Monitorear función hepática (Child-Pugh, MELD), presión portal mediante elastografía o HVPG (gradiente de presión venosa hepática), y realizar cribado de CHC cada 6 meses con ultrasonido ± alfafetoproteína (AFP).
Cirrosis Descompensada
Presenta complicaciones como ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia variceal o ictericia. Los AADs pueden usarse en pacientes Child-Pugh B con precaución, pero están contraindicados en Child-Pugh C fuera de protocolos de trasplante. La evaluación para trasplante hepático es prioritaria.
Métodos de Evaluación de Fibrosis
No invasivos: FibroScan (elastografía transitoria), FIB-4, APRI.
Invasivos: Biopsia hepática (estándar de oro, reservada para casos dudosos).
VI. Prevención y Diagnóstico Precoz
La ausencia de una vacuna contra el VHC subraya la importancia de la prevención secundaria y terciaria:
Diagnóstico temprano: Screening en poblaciones de riesgo (usuarios de drogas intravenosas, pacientes con transfusiones previas a 1992, personal sanitario).
Prevención de transmisión: Uso de medidas de bioseguridad en procedimientos médicos, programas de intercambio de agujas y educación sobre prácticas seguras.
Seguimiento postcuración: Pacientes con cirrosis previa a tratamiento deben continuar vigilancia para CHC, ya que el riesgo persiste aunque se reduce significativamente tras RVS.
VII. Conclusión
La hepatitis C ha experimentado una transformación paradigmática en las últimas dos décadas, pasando de ser una enfermedad con opciones terapéuticas limitadas y alta toxicidad a una infección curable en más del 95% de los casos gracias a los AADs. Los avances virológicos han permitido identificar dianas terapéuticas específicas, mientras que las estrategias clínicas actuales enfatizan el diagnóstico precoz, la estratificación de la fibrosis y la personalización del tratamiento. No obstante, persisten desafíos como el acceso universal a terapias, el manejo de poblaciones especiales y la vigilancia de complicaciones a largo plazo. La colaboración entre clínicos, investigadores y sistemas de salud será clave para cumplir con los objetivos de eliminación de la OMS para 2030.
Referencias
World Health Organization (WHO). Global Hepatitis Report 2017. Geneva: WHO; 2017.
European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2020. Journal of Hepatology. 2020;73(5):1170-1218.
American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America (AASLD-IDSA). HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. 2023.
Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs. Gastroenterology. 2016;151(1):70-86.
Manns MP, et al. Hepatitis C virus infection: From discovery to eradication. Nature Reviews Disease Primers. 2017;3:17006.
Fuente y Créditos
Infografía y datos visuales: www.medicinaysaludpublica.com
Gráfica original: Fundamentium Graphic Science
Artículo redactado por: Dr. Ramón Reyes, MD
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