Leucemia Aguda

 

Tratamiento de la Leucemia Aguda: Fases Terapéuticas, Criterios Pronósticos y Rol del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas  

DrRamonReyesMD 

Las leucemias agudas, tanto linfoblásticas (LLA) como mieloides (LMA), constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas caracterizadas por la proliferación clonal maligna de blastos en médula ósea y sangre periférica. Su tratamiento requiere un abordaje intensivo y protocolizado que incluye las fases de inducción, consolidación y mantenimiento, adaptadas según factores citogenéticos y moleculares. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) representa una opción curativa esencial para pacientes con enfermedad de alto riesgo o recaídas. Esta revisión sistemática examina las estrategias terapéuticas actuales, los criterios pronósticos fundamentales y los aspectos técnicos y clínicos del TCMH, destacando complicaciones y perspectivas futuras en el manejo multidisciplinario de estas patologías.  

Palabras clave: Leucemia aguda, quimioterapia, trasplante de células madre hematopoyéticas, enfermedad mínima residual, criterios pronósticos, terapia oncohematológica  

1. Introducción

Las leucemias agudas (LA) son enfermedades hematológicas malignas caracterizadas por la proliferación descontrolada de precursores hematopoyéticos inmaduros (blastos), que reemplazan progresivamente las células normales en la médula ósea y la sangre periférica, comprometiendo la hematopoyesis y generando infiltración extramedular en órganos como el bazo, hígado o sistema nervioso central (SNC). Representan emergencias oncohematológicas debido a su rápida progresión y riesgo de complicaciones graves como infecciones, hemorragias y síndrome de lisis tumoral.  

Las LA se clasifican en:  

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): Predomina en niños (75-80% de las leucemias infantiles) y tiene un pico de incidencia en adultos jóvenes y mayores.  

Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA): Más frecuente en adultos, con una incidencia que aumenta con la edad (mediana de 65 años).

Ambas entidades comparten un enfoque terapéutico estructurado en fases, pero requieren ajustes individualizados según la biología molecular, citogenética, edad del paciente y respuesta al tratamiento inicial. Esta revisión sistemática tiene como objetivo consolidar la evidencia científica más reciente sobre las estrategias terapéuticas, los factores pronósticos clave y el papel del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en el manejo de las LA.  

2. Metodología

Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos científicas como PubMed, Scopus, Web of Science y Cochrane Library, utilizando términos clave como “acute leukemia treatment”, “hematopoietic stem cell transplantation”, “minimal residual disease”, “prognostic factors leukemia”, y “induction therapy”. Se incluyeron estudios publicados entre 2000 y 2023, priorizando ensayos clínicos fase III, revisiones sistemáticas, guías internacionales (ej., ELN, NCCN) y reportes de casos con relevancia clínica. Los criterios de inclusión abarcaron investigaciones sobre protocolos terapéuticos, criterios pronósticos y resultados del TCMH en LA. Se excluyeron estudios con metodologías poco rigurosas o sin datos clínicos verificables.  

3. Fases del Tratamiento Antileucémico

El tratamiento de las LA se estructura en tres fases principales: inducción, consolidación y mantenimiento. Cada fase tiene objetivos específicos y se adapta según el tipo de leucemia, la respuesta inicial y los factores de riesgo del paciente.  

3.1. Fase de Inducción de la Remisión

Objetivo: Reducir la carga tumoral hasta niveles indetectables, logrando una remisión completa (RC) definida como:  

Menos del 5% de blastos en médula ósea (evaluados por morfología).  

Normalización del hemograma (neutrófilos >1.000/µL, plaquetas >100.000/µL).  

Ausencia de enfermedad extramedular.

Duración: 4-8 semanas, dependiendo del protocolo y la respuesta.  

Esquemas terapéuticos:  

LMA: El régimen estándar es “7+3”, que combina 7 días de citarabina (100-200 mg/m²/día en infusión continua) con 3 días de una antraciclina (daunorrubicina 60-90 mg/m² o idarubicina 12 mg/m²). En pacientes jóvenes con buen estado funcional, se pueden añadir agentes como cladribina o fludarabina para mejorar la respuesta (Döhner et al., 2022).  

LLA: Protocolos basados en vincristina (1,4 mg/m² IV semanal), daunorrubicina (25-45 mg/m² IV), prednisona (60 mg/m²/día oral) y L-asparaginasa (6.000-10.000 UI/m² IM/IV). En pacientes con LLA Philadelphia-positiva (Ph+), se incorporan inhibidores de tirosina quinasa (ITK) como imatinib o dasatinib desde la inducción (Pui et al., 2019).

Complicaciones esperadas:  

Pancitopenia prolongada con riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas).  

Síndrome de lisis tumoral (hiperuricemia, hiperkalemia, insuficiencia renal).  

Toxicidad de órgano (cardiotoxicidad por antraciclinas, hepatotoxicidad por L-asparaginasa).

3.2. Fase de Consolidación

Objetivo: Erradicar la enfermedad mínima residual (EMR) y prevenir la recaída mediante ciclos intensivos de quimioterapia.  

Esquemas:  

LMA: Altas dosis de citarabina (HiDAC, 1-3 g/m² cada 12 horas, días 1, 3, 5) en 2-4 ciclos. En pacientes con mutaciones FLT3-ITD, se añaden inhibidores de FLT3 como midostaurina o gilteritinib (Döhner et al., 2022).  

LLA: Combinaciones de metotrexato (1-5 g/m² IV), ciclofosfamida (1.000 mg/m² IV) y citarabina. Incluye profilaxis del SNC mediante quimioterapia intratecal (metotrexato, citarabina, hidrocortisona) y, en algunos casos, radioterapia craneal (18-24 Gy) en pacientes de alto riesgo (Pui et al., 2019).

Duración: Variable, generalmente 4-6 ciclos intermitentes.  

3.3. Fase de Mantenimiento

Objetivo: Mantener la remisión a largo plazo, especialmente en LLA, donde las recaídas tardías son más frecuentes.  

Esquemas:  

LLA: Quimioterapia oral de baja intensidad con mercaptopurina (60-75 mg/m²/día), metotrexato (20 mg/m²/semana) y refuerzos intermitentes con vincristina y prednisona.  

LMA: No suele incluir mantenimiento, salvo en subtipos específicos (ej., LMA promielocítica con ATRA y ATO).

Duración: 2-3 años en LLA; opcional en LMA según riesgo.  

4. Criterios Pronósticos Fundamentales

La estratificación del riesgo es esencial para guiar las decisiones terapéuticas. Los principales factores pronósticos incluyen:  

4.1. Tipo de Leucemia y Perfil Genético

LLA:  

Favorable: Hiperdiploidía (>50 cromosomas), translocación t(12;21) ETV6-RUNX1.  

Intermedio: Citogenética normal, t(1;19) TCF3-PBX1.  

Desfavorable: t(9;22) BCR-ABL (Ph+), hipodiploidía (<44 cromosomas), mutaciones IKZF1 (Pui et al., 2019).

LMA:  

Favorable: t(8;21) RUNX1-RUNX1T1, inv(16) CBFB-MYH11, mutaciones NPM1 sin FLT3-ITD.  

Intermedio: Citogenética normal sin marcadores específicos.  

Desfavorable: t(9;11) MLLT3-KMT2A, deleción 5q, mutaciones FLT3-ITD con alta carga alélica (Döhner et al., 2022).

4.2. Enfermedad Mínima Residual (EMR)

La EMR, detectada mediante técnicas sensibles como PCR cuantitativa o citometría de flujo multiparamétrica, es el predictor más robusto de recaída. En LLA, niveles de EMR >0,01% tras inducción se asocian con peor supervivencia libre de enfermedad (SLE). En LMA, la persistencia de EMR post-consolidación indica necesidad de TCMH (Cheson et al., 2003).  

4.3. Edad del Paciente

Niños con LLA tienen tasas de curación >90%.  

Adultos mayores (>60 años) presentan peor tolerancia a la quimioterapia intensiva y mayor riesgo de recaída, con tasas de SLE <40% (Döhner et al., 2022).

4.4. Respuesta Inicial al Tratamiento

Respuesta rápida (blastos <5% en médula al día 14-21) predice mejor pronóstico.  

Respuesta lenta o refractariedad requiere escalamiento terapéutico o TCMH.

4.5. Estado Funcional y Comorbilidades

El índice ECOG y la presencia de comorbilidades (cardiovasculares, renales) influyen en la tolerancia al tratamiento y las decisiones de intensificación.  

5. Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas (TCMH)

El TCMH es una opción curativa para pacientes con LA de alto riesgo, recaídas o EMR persistente.  

5.1. Indicaciones

LMA:  

Alto riesgo genético (ej., anomalías complejas, FLT3-ITD).  

Recaída temprana (<12 meses) o enfermedad refractaria.  

EMR positiva tras consolidación.

LLA:  

Ph+ o mutaciones IKZF1.  

Recaída medular o extramedular.  

EMR persistente post-inducción (>0,1%).

5.2. Proceso Clínico

5.2.1. Selección del Donante  

Ideal: Donante HLA-idéntico (hermano).  

Alternativas: Donante no emparentado compatible (banco internacional), haploidéntico (padre/hijo), sangre de cordón umbilical.

5.2.2. Obtención de Células Madre  

Aféresis periférica: Movilización con factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF, 10 µg/kg/día, 4-5 días) seguido de recolección de células CD34+ (>2x10⁶/kg).  

Aspirado medular: Obtención directa de médula ósea desde crestas ilíacas bajo anestesia general.

5.2.3. Condicionamiento del Receptor  

Mieloablativo: Busulfán (3,2 mg/kg/día IV, 4 días) + ciclofosfamida (60 mg/kg/día IV, 2 días) o irradiación corporal total (TBI, 12-14 Gy).  

Intensidad reducida (RIC): Fludarabina (30 mg/m²/día, 5 días) + busulfán o TBI a dosis bajas, para pacientes mayores o con comorbilidades.

5.2.4. Infusión del Injerto  

Infusión intravenosa similar a una transfusión sanguínea.  

Tiempo de injerto: 10-21 días para neutrófilos (>500/µL) y plaquetas (>20.000/µL).

5.3. Complicaciones

Infecciones oportunistas: Bacterianas (Pseudomonas, Staphylococcus), fúngicas (Aspergillus, Candida) y virales (CMV, EBV) durante la fase de pancitopenia.  

Enfermedad injerto contra huésped (EICH): Aguda (piel, hígado, tracto GI) o crónica (esclerodermia, obstrucción pulmonar). Profilaxis con ciclosporina o tacrolimus + metotrexato.  

Rechazo o falla del injerto: Más común con donantes no idénticos o condicionamiento insuficiente.  

Toxicidad de órgano: Daño hepático (enfermedad veno-oclusiva), mucositis severa, cardiotoxicidad por TBI.

5.4. Resultados

Tasa de supervivencia global (SG) a 5 años: 40-70% en LMA y 50-80% en LLA, dependiendo del riesgo y tipo de donante.  

Factores asociados a mejor pronóstico: RC pre-TCMH, donante HLA-idéntico, ausencia de EICH severa (Appelbaum et al., 2020).

6. Terapias Emergentes y Perspectivas Futuras

6.1. Inmunoterapia

Anticuerpos monoclonales: Blinatumomab (anti-CD19) y inotuzumab ozogamicin (anti-CD22) para LLA refractaria.  

Terapia CAR-T: Células T modificadas genéticamente (anti-CD19) han mostrado tasas de RC >80% en LLA pediátrica y adulta (Maude et al., 2018).

6.2. Terapias Dirigidas

Inhibidores de FLT3 (midostaurina, gilteritinib) para LMA con FLT3-ITD.  

Inhibidores de BCL-2 (venetoclax) en combinación con hipometilantes (azacitidina) para LMA en pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva.

6.3. Avances en TCMH

Protocolos de condicionamiento de intensidad reducida para pacientes mayores.  

Uso de donantes haploidénticos con mejores estrategias de profilaxis para EICH.

7. Consideraciones Finales

El tratamiento de las leucemias agudas ha experimentado avances significativos gracias a la integración de perfiles moleculares, técnicas de detección de EMR y terapias dirigidas. Sin embargo, sigue siendo un desafío debido a la heterogeneidad biológica y la toxicidad asociada a las terapias intensivas. El TCMH continúa siendo un pilar curativo para pacientes de alto riesgo, pero su éxito depende de una selección adecuada del donante, un manejo óptimo de complicaciones y un enfoque multidisciplinario que incluya hematólogos, oncólogos, infectólogos y especialistas en cuidados críticos. La incorporación de inmunoterapias y terapias dirigidas promete mejorar los resultados a largo plazo, especialmente en pacientes refractarios o no candidatos a tratamientos convencionales.  

Referencias

Döhner, H., et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations. Blood, 139(17), 1345–1377.  

Pui, C. H., et al. (2019). Treatment of acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine, 381(12), 1147–1157.  

Appelbaum, F. R., et al. (2020). Blood and marrow transplantation: State of the art. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2020(1), 578–585.  

Cheson, B. D., et al. (2003). Revised response criteria for AML. Journal of Clinical Oncology, 21(24), 4642–4649.  

European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). (2022). Guidelines for Hematopoietic Stem Cell Transplantation.  

Maude, S. L., et al. (2018). Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine, 378(5), 439–448.  

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). (2023). Guidelines for Acute Myeloid Leukemia and Acute Lymphoblastic Leukemia.

Notas del Autor

Este artículo puede complementarse con tablas (ej., esquemas terapéuticos por fase, factores pronósticos) o figuras (ej., algoritmos de decisión para TCMH) para facilitar su comprensión. Se recomienda adaptar referencias según las guías de publicación de la revista objetivo.  

This expanded version incorporates greater scientific depth, updated protocols, and emerging therapies, aligning with current standards in hematology. Let me know if you’d like further adjustments!