Síndrome de Noonan

Síndrome de Noonan: Revisión clínica, genética y terapéutica

Por DrRamonReyesMD

Resumen

El Síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético multisistémico de herencia autosómica dominante, caracterizado por rasgos faciales distintivos, talla baja, cardiopatías congénitas y grados variables de discapacidad del desarrollo. Se estima una prevalencia entre 1:1.000 y 1:2.500 nacidos vivos. Este síndrome pertenece a un grupo de trastornos conocidos como RASopatías, que comparten alteraciones en la vía de señalización intracelular RAS-MAPK, fundamental para el desarrollo embrionario.

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Etiología y genética

El SN es consecuencia de mutaciones germinales en genes reguladores de la vía RAS-MAPK, lo cual conduce a una activación anómala de señales intracelulares que regulan el crecimiento, la diferenciación celular y la apoptosis. La mutación más frecuente se encuentra en el gen PTPN11, presente en aproximadamente el 50% de los casos. Otros genes implicados son SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, RIT1, LZTR1, BRAF, MAP2K1 y SOS2, todos involucrados en la misma cascada de señalización. La mayoría de los casos son esporádicos, aunque también se han documentado formas familiares con herencia autosómica dominante.

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Fisiopatología

Las mutaciones causan una sobreactivación de la vía RAS-MAPK, lo que perturba procesos críticos del desarrollo embrionario. Estas alteraciones impactan la morfogénesis cardíaca, el crecimiento óseo, el desarrollo linfático y neurológico, así como la hematopoyesis. Como consecuencia, se observa una afectación multisistémica con gran heterogeneidad clínica.

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Manifestaciones clínicas

Las características fenotípicas del SN son muy variables, incluso dentro de una misma familia. Entre los rasgos craneofaciales característicos destacan el hipertelorismo ocular, los párpados caídos (ptosis), la raíz nasal deprimida, orejas de implantación baja y rotadas, cuello corto o alado y mandíbula retrógrada. Estos signos suelen ser más evidentes en la infancia y tienden a atenuarse en la adultez.

Las cardiopatías congénitas son frecuentes, observándose en más del 60% de los casos. La más habitual es la estenosis valvular pulmonar, seguida de la miocardiopatía hipertrófica. También pueden presentarse comunicaciones interauriculares o interventriculares, y menos comúnmente coartación de aorta.

La talla baja es otro rasgo distintivo y afecta aproximadamente al 70% de los individuos. Se debe a una combinación de retraso en el crecimiento postnatal y posibles alteraciones en la secreción o acción de la hormona del crecimiento. Muchos pacientes presentan retraso puberal y maduración ósea tardía.

Las alteraciones hematológicas incluyen desde trombocitopenia y prolongación del tiempo de sangría hasta disfunción plaquetaria o coagulopatías leves. En casos con mutación en PTPN11, existe riesgo aumentado de desarrollar leucemia mielomonocítica juvenil.

A nivel neurológico, muchos niños muestran retraso en el desarrollo motor y del lenguaje. La inteligencia general suele estar en el rango normal o ligeramente inferior, aunque puede haber dificultades en funciones ejecutivas y sociales. Algunos presentan características del espectro autista.

Las anomalías linfáticas son frecuentes y pueden manifestarse prenatalmente como higroma quístico, o bien posnatalmente como linfedema en extremidades inferiores o genitales. También son posibles los derrames pleurales y pericárdicos por displasia del sistema linfático.

En el aparato genitourinario, la criptorquidia es común en varones, y en algunos casos se documenta hipogonadismo parcial o infertilidad secundaria. Otras manifestaciones incluyen escoliosis, deformidades torácicas como pectus excavatum o carinatum, alteraciones dentales, hipoacusia neurosensorial, piel seca, cabello ensortijado o escaso, y anomalías visuales como estrabismo o errores refractivos.

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Diagnóstico

El diagnóstico clínico se basa en la evaluación fenotípica detallada, apoyada por criterios establecidos como los propuestos por Van der Burgt. La presencia de múltiples características cardinales, especialmente si se acompaña de historia familiar compatible, orienta fuertemente al diagnóstico.

El diagnóstico molecular se confirma mediante técnicas de secuenciación genética, ya sea dirigida al gen PTPN11 o mediante paneles multigénicos que abarcan otras RASopatías. En casos sin mutaciones identificables, puede considerarse la secuenciación del exoma completo.

En el contexto prenatal, la sospecha puede surgir por hallazgos ecográficos como el higroma quístico, cardiopatías o ascitis fetal. El diagnóstico definitivo requiere análisis genético por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas.

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Diagnóstico diferencial

El principal diagnóstico diferencial es el síndrome de Turner, especialmente en niñas con talla baja y dismorfismo facial similar. También deben considerarse otros síndromes dentro del espectro de las RASopatías, como el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome LEOPARD, que comparten bases moleculares y manifestaciones clínicas.

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Tratamiento y manejo clínico

El manejo del síndrome de Noonan es integral y multidisciplinario. Los pacientes requieren seguimiento cardiológico estrecho, especialmente si presentan estenosis pulmonar o miocardiopatía hipertrófica. El tratamiento puede incluir medicación o intervención quirúrgica según la patología específica.

La talla baja puede beneficiarse del tratamiento con hormona de crecimiento recombinante, que ha demostrado mejorar la velocidad de crecimiento sin efectos adversos significativos. Este tratamiento debe iniciarse en la infancia tras descartar contraindicaciones, como cardiomiopatía no controlada.

Las dificultades de aprendizaje y del desarrollo motor requieren intervención precoz con programas de estimulación, terapia del lenguaje, psicopedagogía y apoyo escolar. La atención psicológica es útil en la adolescencia para manejar la autoestima, especialmente ante los retos sociales y físicos.

Las alteraciones hematológicas deben valorarse individualmente, y se recomienda precaución en procedimientos quirúrgicos o invasivos. En mutaciones específicas como PTPN11, el seguimiento hematológico debe ser más estrecho por el riesgo oncológico asociado.

En casos de criptorquidia, se aconseja tratamiento quirúrgico temprano. El asesoramiento genético debe ofrecerse a todas las familias, tanto en el diagnóstico inicial como en el contexto de planificación familiar.

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Pronóstico

El pronóstico del síndrome de Noonan depende fundamentalmente de la severidad de la cardiopatía congénita. En la mayoría de los casos, la expectativa de vida es normal o casi normal si las complicaciones cardíacas son tratadas adecuadamente. Los individuos sin cardiopatía o con formas leves pueden desarrollar una vida adulta funcional, con independencia personal y profesional, aunque algunos requerirán apoyo educativo o terapéutico prolongado.

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Perspectivas futuras

Los avances en genética molecular y medicina personalizada abren la posibilidad de terapias dirigidas, especialmente mediante inhibidores de la vía RAS-MAPK. Además, la edición genética mediante tecnologías como CRISPR podría, en el futuro, ofrecer estrategias de corrección germinal o somática. No obstante, en la actualidad, el tratamiento sigue siendo sintomático y preventivo, con énfasis en el diagnóstico precoz y el manejo integral.

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Conclusión

El síndrome de Noonan representa un modelo paradigmático de enfermedad genética con expresión fenotípica diversa. Su reconocimiento clínico, complementado con diagnóstico molecular, permite implementar estrategias de manejo individualizado que mejoran el pronóstico y la calidad de vida del paciente. Su abordaje requiere la colaboración estrecha entre genética clínica, cardiología pediátrica, endocrinología, neurología del desarrollo y atención primaria.