Hemostasia primaria.
Segundos después de la lesión vascular, las plaquetas se activan y se adhieren a la capa de colágeno subendotelial del vaso desnudado a través de receptores glucoproteicos; esta interacción se estabiliza con el factor von Willebrand (vWF).
El colágeno y la adrenalina activan
las fosfolipasas A y C en la membrana plasmática plaquetaria, provocando la producción de
tromboxano A2 (TXA2) y desgranulación, respectivamente.
El TXA2 es un vasoconstrictor potente que promueve la agregación plaquetaria. Los gránulos de la plaqueta contienen difosfato de adenosina (ADP), TXA2, vWF, factor V, fibrinógeno y fibronectina. El ADP altera la membrana de la glucoproteína IIb/IIIa, facilitando la unión de fibrinógeno a las plaquetas activadas. De este modo, se construye y se refuerza un tapón de plaquetas.
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by Dr. Ramon Reyes, MD ∞🧩 𓃗
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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
La hemostasia es el mecanismo que consiste en mantener la sangre fluida dentro de los vasos sanguíneos. Esto incluye tanto los mecanismos anticoagulantes, como los cambios que suceden al romperse un vaso sanguíneo, la coagulación y la disolución del coágulo. Para su estudio, se divide en: fase vascular, hemostasia primaria, hemostasia secundaria, regulación antitrombótica y fibrinólisis, pero hay que considerar que todas estas fases se realizan de manera prácticamente simultánea1.Fase vascular
El endotelio sano produce las principales moléculas antitrombóticas, sintetiza moléculas antiplaquetarias, anticoagulantes y antiinflamatorias. En el endotelio sano se producen óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2) que son vasodilatadores e inhiben a las plaquetas y las mantienen en reposo. La primera respuesta que sucede después de la ruptura del vaso sanguíneo es la vasoconstricción para evitar una mayor pérdida de sangre. El endotelio al romperse, libera al factor de von Willebrand (vWF por sus siglas en inglés) contenido en los cuerpos de Weibel-Palade, que se requiere para que las plaquetas se activen y se adhieran a la colágena. También se libera factor tisular (TF, por sus siglas en inglés), que será importante para iniciar la coagulación2.
Hemostasia primaria
Las protagonistas de esta fase son las plaquetas. Estas son pequeñas células anucleadas, con forma de disco, las cuales contienen 3 tipos de gránulos: α, δ o densos y λ o lisosomas; su precursor es el megacariocito3. Normalmente no se adhieren al endotelio ni entre ellas, porque se repelen por su carga negativa. Cuando el endotelio se rompe, queda expuesta la colágena, las plaquetas se activan y se adhieren a ella, con ayuda del vWF, a través de la glucoproteína Ib/IX/V en su membrana. El vWF se encuentra en el endotelio y en los gránulos α plaquetarios. Al activarse, las plaquetas forman prolongaciones y sus glucoproteínas cambian su configuración, lo que les permite la adhesión y agregación. También se degranulan, liberando agonistas plaquetarios contenidos en sus gránulos δ, lo que activa a otras plaquetas. La P-selectina que estaba en la membrana de los gránulos α y δ, queda en la superficie plaquetaria y permite la unión con el endotelio y los leucocitos. Las plaquetas se agregan entre sí, a través de la unión de las glucoproteínas IIb/IIIa, con ayuda del fibrinógeno, formando así el coágulo primario4,5. Las plaquetas sintetizan tromboxano A2 (TXA2), otro agonista plaquetario que participa en la agregación secundaria. En la figura 1a se ilustra la hemostasia primaria. Este primer coágulo es lábil, pero es importante porque las membranas plaquetarias sirven para que se recluten y activen ahí los factores de la coagulación y se inicie la fase de hemostasia secundaria5. Además, las plaquetas proporcionan a través de sus gránulos α los factores de la coagulación y los factores de crecimiento necesarios para que se inicien la coagulación, la cicatrización y la reparación del vaso dañado, además de que promueven la inflamación6.
Hemostasia secundaria
Consiste en la formación del coágulo secundario o definitivo, con la formación de una malla de fibrina para darle estabilidad. Los factores de la coagulación van en el plasma en forma de zimógenos y se activan mediante hidrólisis, que los convierte en proteasas de serina que van activando a otros factores1. Sin embargo, en el modelo celular de la coagulación, ya no se considera que se activan en cascada, sino que se acepta que las reacciones se dan de forma simultánea y sobre membranas celulares; primero sobre la membrana endotelial y luego sobre la membrana plaquetaria, debido a que expresan fosfolípidos aniónicos. Cabe mencionar que algunos de los factores de coagulación, producidos por el hígado, requieren de la vitamina K para tener una estructura que les permita interactuar con los fosfolípidos aniónicos7.
El TF liberado por el endotelio es muy importante para iniciar la coagulación, mediante la antes llamada vía extrínseca. El TF también es producido por otras células como monocitos activados, macrófagos, pericitos, fibroblastos, células musculares lisas, miocardiocitos y plaquetas8. El TF activa al factor VII en presencia de fosfolípidos aniónicos y calcio. Luego, el TF y el factor VIIa activan a los factores IX y X. Un factor de coagulación activado se representa con una “a” después del número. El factor Xa unido al cofactor Va, generan cantidades pequeñas o microdosis de trombina (factor IIa). En la figura 1b se ilustra el proceso. La trombina es un potente agonista plaquetario, con ello habrá más plaquetas activadas y mayor superficie para la activación de los factores de coagulación2,5,7. La trombina inicial amplifica el proceso al activar a los factores V, XI y XIII de la coagulación y, además, activa al factor VIII al separarlo del vWF con el que viaja unido en plasma. El factor IXa junto con el cofactor VIIIa, activan al factor X, para que así, el Xa y su cofactor Va, generen ahora sí dosis mucho mayores o macrodosis de trombina. La trombina incide sobre el fibrinógeno que formará polímeros de fibrina, con lo que se forma inicialmente un coágulo frágil, que se estabiliza posteriormente a través de enlaces cruzados por acción del factor XIII5. En la figura 1c se ilustra el proceso de propagación de la coagulación.
La vía de activación de contacto o intrínseca, que inicia con el kininógeno (HK), kalikreína (KK) y factor XIIa, que activa al factor XI y posteriormente al X para la producción de trombina, no se ha demostrado que sea esencial, debido a que la inhibición de estos factores no ocasiona hemorragia, sin embargo, tiene importancia en algunas patologías9.
Regulación antitrombótica
El endotelio sano juega un papel fundamental en esta regulación. El inhibidor del factor tisular (TFI, por sus siglas en inglés) se une con el factor Xa (al cual neutraliza) y juntos inhiben al TF, con lo que pueden prevenir la formación inicial de trombina. Por otro lado, la trombina tiene también funciones de regulación antitrombótica, al unirse a la trombomodulina (TM), favorece la activación de la proteína C (PC), que junto con su cofactor, la proteína S (PS), hidrolizan a los factores de la coagulación V y VIII, con lo que se limita la formación del coágulo. Por otro lado, la antitrombina (AT) inhibe directamente a la trombina y su función se potencia si se une a un glucosaminoglicano (GAG), sobre todo al heparán sulfato o heparina. Las proteínas de regulación antitrombótica TFI, TM y AT son sintetizadas por el endotelio. La PC y la PS son sintetizadas en el hígado
Fibrinólisis
Es el proceso de disolución del coágulo. Los depósitos de fibrina se degradan por acción de la plasmina, una enzima que surge a partir del plasminógeno por el activador tisular de plasminógeno (t-PA, por sus siglas en inglés). Otro activador de la plasmina es la urokinasa (u-PA, por sus siglas en inglés). La plasmina hidroliza tanto a los polímeros del fibrinógeno, dando lugar a los productos derivados de fibrinógeno (FDPs, por sus siglas en inglés), como a la fibrina estable, es decir, con enlaces cruzados del factor XIII, dando lugar a los dímeros-D1. Los dímeros-D están presentes en la circulación plasmática de manera basal, sin que necesariamente reflejen la presencia de un trombo, cualquier circunstancia que curse con un incremento de la trombina puede formar pequeñas cantidades de fibrina y generar dímeros-D, como ocurre en el cáncer, el embarazo o incluso se observa un incremento con la edad. Cuando se incrementan por arriba del valor establecido por los laboratorios como normal (< 500 ng/mL), se consideran un reflejo del tamaño de un trombo recientemente formado10. Existen mecanismos antifribrinolíticos como el inhibidor del activador de plasmina 1 (PAI-1, por sus siglas en inglés) que bloquea al t-PA o u-PA y, por otro lado, la α2-antiplasmina que inhibe a la plasmina
Es el proceso de disolución del coágulo. Los depósitos de fibrina se degradan por acción de la plasmina, una enzima que surge a partir del plasminógeno por el activador tisular de plasminógeno (t-PA, por sus siglas en inglés). Otro activador de la plasmina es la urokinasa (u-PA, por sus siglas en inglés). La plasmina hidroliza tanto a los polímeros del fibrinógeno, dando lugar a los productos derivados de fibrinógeno (FDPs, por sus siglas en inglés), como a la fibrina estable, es decir, con enlaces cruzados del factor XIII, dando lugar a los dímeros-D1. Los dímeros-D están presentes en la circulación plasmática de manera basal, sin que necesariamente reflejen la presencia de un trombo, cualquier circunstancia que curse con un incremento de la trombina puede formar pequeñas cantidades de fibrina y generar dímeros-D, como ocurre en el cáncer, el embarazo o incluso se observa un incremento con la edad. Cuando se incrementan por arriba del valor establecido por los laboratorios como normal (< 500 ng/mL), se consideran un reflejo del tamaño de un trombo recientemente formado10. Existen mecanismos antifribrinolíticos como el inhibidor del activador de plasmina 1 (PAI-1, por sus siglas en inglés) que bloquea al t-PA o u-PA y, por otro lado, la α2-antiplasmina que inhibe a la plasmina
