“DrRamonReyesMD”.
Tirzepatida: efectos sobre la señalización de la recompensa cerebral, el apetito y la conducta alimentaria en el contexto de la obesidad y los trastornos del comer.
Dr. Ramón Reyes, médico
1. Introducción
La tirzepatida es un agonista dual de los receptores de polipéptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) que ha demostrado eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y de la obesidad. Su capacidad para reducir el peso corporal ha despertado el interés en los mecanismos centrales del apetito y la recompensa alimentaria. Recientes estudios sugieren que tirzepatida puede modular la actividad del sistema mesolímbico de recompensa, incluyendo el núcleo accumbens (NAc). El objetivo de este artículo es revisar la evidencia actual acerca de cómo la tirzepatida afecta los circuitos de recompensa, la conducta de ingesta de alimentos (“food craving”), y su potencial en el tratamiento de trastornos de la conducta alimentaria.
2. Mecanismo farmacológico básico
2.1. Receptores GLP-1 y GIP
Tirzepatida actúa como agonista de los receptores GLP-1 y GIP. Se ha demostrado que este perfil dual produce una mayor pérdida de peso que los agonistas convencionales de GLP-1 solos.
2.2. Efectos periféricos conocidos
Los efectos metabólicos incluyen:
- Aumento de la secreción de insulina en presencia de glucosa.
- Disminución de la secreción de glucagón.
- Retraso del vaciado gástrico
- Reducción de ingesta calórica espontánea
2.3. Potencial efecto central sobre el sistema de recompensa
Los receptores de incretinas (GLP-1R y GIPR) están presentes en núcleos del sistema nervioso central relacionados con la regulación del apetito y la recompensa, como el hipotálamo y el núcleo accumbens. Por tanto, existe la hipótesis de que la tirzepatida puede incidir no sólo en el sistema homeostático del apetito, sino también en el componente hedónico/recompensa del comer.
3. Evidencia clínica reciente
3.1. Ensayo fase 1 de 6 semanas
En un estudio aleatorio controlado (n = 114 adultos con sobrepeso u obesidad) se evaluó tirzepatida frente a placebo y liraglutida, incluyendo pruebas de comportamiento ingestivo y fMRI ante estímulos alimentarios.
- A la semana 3, tirzepatida redujo significativamente la ingesta energética en una comida ad libitum (-524,6 kcal [IC95%: -648 a -401] respecto a placebo).
- También redujo el hambre, la reactividad a los alimentos, las ganas de comer, pero no aumentó la intención consciente de restricción dietética.
- En la fMRI, los sujetos con tirzepatida mostraron menor activación ante imágenes de alimentos hipercalóricos en regiones como la corteza orbitofrontal y el hipocampo, en comparación con placebo.
3.2. Estudio “primero en humanos” intraparenquimal del núcleo accumbens
Un estudio piloto publicado en Nature Medicine (2025) monitoreó la actividad eléctrica intracraneal (iEEG) de tres sujetos con obesidad grave y trastorno de ingesta de control (“pérdida de control en la alimentación”), uno de los cuales estaba recibiendo tirzepatida.
- Se observó que durante los meses 2-4 de tratamiento con tirzepatida, este paciente no presentó episodios de “preocupación alimentaria severa” y su biomarcador de potencia delta-theta (≤7 Hz) en el NAc no difería entre estado de control y estado de preocupación alimentaria.
- Sin embargo, en el periodo meses 5-7, emergió nuevamente el biomarcador de mayor potencia delta–theta acompañando el retorno de la preocupación alimentaria, sugiriendo una eficacia temporal del efecto central de tirzepatida.
3.3. Interpretación de los hallazgos
Los datos indican que tirzepatida puede suprimir temporalmente la señalización de recompensa ligada al comer excesivo, modulando la actividad del núcleo accumbens y posiblemente disminuyendo el “ruido alimentario” (food noise).
No obstante, la evidencia sigue siendo incipiente y basada en estudios de pequeña escala. El efecto parece limitarse a unos meses antes de que la señal de recompensa reaparezca.
4. Discusión crítica
4.1. ¿Qué “silencia” tirzepatida?
- Modulación del flujo de información hedónica: al reducir la activación en el NAc ante estímulos alimentarios, tirzepatida puede disminuir la motivación para comer más allá de la necesidad energética.
- Efecto sobre la ingesta: la reducción de calorías temprana sugiere que se actúa más sobre el apetito que sobre el gasto energético adaptativo.
4.2. Limitaciones actuales
- Muchos datos provienen de fases iniciales con seguimiento corto-medio (6 semanas, 4-7 meses) → sin evidencia de largo plazo para el componente de recompensa.
- El estudio intracraneal incluyó un caso bajo tirzepatida con múltiples intervenciones (implante de DBS) → difícil aislar el efecto exclusivo del fármaco.
- Falta de datos en trastornos de la conducta alimentaria clásicos (p. ej. bulimia, trastorno por atracón) y escasa diversidad poblacional.
4.3. Implicaciones clínicas
El hallazgo de que tirzepatida pueda reducir la señalización de recompensa ofrece nuevas perspectivas para su uso no solo en obesidad general, sino en subgrupos con “comer impulsivo” o trastorno del atracón. Sin embargo, la temporalidad del efecto debe tenerse en cuenta: puede requerirse combinación terapéutica o estrategias de mantenimiento.
4.4. Investigación futura
- Ensayos randomizados de duración media-larga con endpoints de neuroimagen/fisiología.
- Evaluación en trastornos de ingesta descontrolada.
- Estudios que examinan el receptor GLP-1 versus GIP en el SNC.
- Identificación de biomarcadores no invasivos correlacionados con la actividad de recompensa (por ejemplo EEG de superficie).
- Estrategias para evitar la “resistencia” o “rebote” del efecto central.
5. Conclusión
Tirzepatida presenta una promesa más allá de sus efectos metabólicos: la modulación de la señalización neuronal del sistema de recompensa —incluyendo el núcleo accumbens— puede contribuir sustancialmente a su capacidad para reducir el apetito, el comer impulsivo y las ganas de comer. Sin embargo, la evidencia aún es limitada y su efecto sobre la “señal de recompensa” parece temporal . Se requieren confirmaciones a mayor escala ya largo plazo para integrar esta modalidad como parte del arsenal terapéutico en obesidad y trastornos de la conducta alimentaria.
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